Ibrutinib

agente antineoplastico; inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). 1 4 5 6 7

Il trattamento del linfoma a cellule del mantello nei pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente terapia; designato farmaco orfano dalla FDA per questo uso. 1 9

Indicazione di corrente sulla base del tasso di risposta globale; miglioramento dei risultati riferiti dai pazienti e la sopravvivenza globale non stabilito. 1

Continua l’approvazione della FDA per questa indicazione può essere subordinata alla conferma del beneficio clinico in ulteriori prove. 1

Il trattamento della LLC in pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente terapia; designato farmaco orfano dalla FDA per questo uso. 1 3 9 16

Il trattamento della LLC in pazienti che ospitano la delezione 17p13.1 (delezione 17p) anomalie cromosomiche (compresi i pazienti naive al trattamento); designato farmaco orfano dalla FDA per questo uso. 1 9 16 17 18 20 21 22

Trattamento di Waldenstrom macroglobulinemia; designato farmaco orfano dalla FDA per questo uso. 1 9 15 19

Somministrare per via orale una volta al giorno approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. 1

Deglutire le capsule intere con acqua; non aprire, rompere, o masticare. 1

560 mg una volta al giorno. 1 Nel principale studio clinico, la terapia fu continuata finché il paziente derivato beneficio clinico o finché verificato tossicità inaccettabile. 1 2

420 mg una volta al giorno. 1 Nel principale studio clinico, la terapia fu continuata finché il paziente derivato beneficio clinico o finché verificato tossicità inaccettabile. 1

420 mg una volta al giorno. 1 Nel principale studio clinico, la terapia fu continuata finché il paziente derivato beneficio clinico o finché verificato tossicità inaccettabile. 1 19

un aggiustamento del dosaggio non è necessaria nei pazienti sottoposti a plasmaferesi. 1

Se ≥ Grado 3 di tossicità non ematologica, ≥ grado 3 neutropenia con l’infezione o febbre, o di grado 4 tossicità ematologica si verifica, la terapia di interruzione. 1 Dopo il ripristino della tossicità (vale a dire, il ritorno ai valori basali o risoluzione al grado 1), riprendere (o interrompere) la terapia, come descritto nella tabella 1. 1

Dosaggio modifica dopo la guarigione dalla tossicità

tossicità Occurrence

Linfoma a cellule del mantello (A partire Dosaggio = 560 mg al giorno)

CLL e macroglobulinemia di Waldenström (A partire Dosaggio = 420 mg al giorno)

Primo

Riavviare a 560 mg al giorno

Riavviare a 420 mg al giorno

Secondo

Riavviare a 420 mg al giorno

Riavviare a 280 mg al giorno

Terzo

Riavviare a 280 mg al giorno

Riavviare a 140 mg al giorno

Il quarto

interrompere Ibrutinib

interrompere Ibrutinib

Evitare l’uso concomitante con potenti inibitori o moderati di CYP3A; Se l’uso concomitante di un inibitore del CYP3A moderata non può essere evitato, ridurre il dosaggio Ibrutinib a 140 mg una volta al giorno. 1 14 (vedere le interazioni.)

Lieve (Child-Pugh A) insufficienza epatica: ridurre il dosaggio a 140 mg una volta al giorno. 1 Monitor per segni di tossicità. 1 (Vedi Insufficienza epatica sotto Precauzioni.)

Moderata (Child-Pugh classe B) o grave (Child-Pugh class C) Insufficienza epatica: Evitare l’uso. 1

Non ci sono specifiche raccomandazioni sul dosaggio in questo momento. 1 (Vedi insufficienza renale sotto Precauzioni.)

Non ci sono specifiche raccomandazioni sul dosaggio in questo momento; tuttavia, alcune tossicità Ibrutinib possono essere più frequenti nei pazienti geriatrici. 1 (Vedi Uso geriatrica sotto Precauzioni.)

Produttore stati nessuno conosciuto. 1

eventi emorragici, talvolta fatali, osservati. 1 2 3 11 16 Grave (grado 3 o superiore) episodi di sanguinamento, compresi ematoma subdurale, emorragia gastrointestinale, ematuria e emorragia postprocedurale, ha osservato. 1 2 3 11 16

Aumento del rischio di eventi emorragici con l’uso concomitante di Ibrutinib e antiaggreganti piastrinici o anticoagulanti terapie. 1

Prendere in considerazione i potenziali benefici e rischi della sospensione del trattamento con Ibrutinib per almeno 3-7 giorni prima e dopo l’intervento chirurgico. 1

Infezioni gravi, a volte mortali, osservati. 1 16

leucoencefalopatia progressiva (PML) anche osservato. 1

Citopenie, tra cui trombocitopenia, anemia, neutropenia e, ha osservato. 1 grave (grado 3 o 4) citopenie osservate. 1

Monitorare la conta CBC mensile. 1 In caso di mielosoppressione, ridurre il dosaggio o interrompere la terapia. 1 (Vedi Dosaggio modifica della tossicità sotto Dosaggio e somministrazione).

La fibrillazione atriale e flutter atriale osservate. 1 16

Aumento del rischio di fibrillazione atriale in pazienti con fattori di rischio cardiaci, infezioni acute, o storia di fibrillazione atriale. 1 16

Monitorare per lo sviluppo di fibrillazione atriale. 1 Se i sintomi di aritmia (ad esempio, palpitazioni, vertigini) o dispnea nuova insorgenza verifica, monitor ECG. 1 Se la fibrillazione atriale persiste, considerare di ridurre il dosaggio e valutare attentamente il potenziale beneficio del farmaco contro rischi della terapia continuata. 1

Lo sviluppo di altri tumori maligni, compresi i carcinomi cutanei non-, riportati nel 5-14% dei pazienti trattati con Ibrutinib. 1 non-melanoma cancro della pelle si è verificato nel 4-11% dei pazienti trattati con Ibrutinib. 1

sindrome da lisi tumorale ha riferito. 1

Aumento del rischio nei pazienti con grande carico tumorale; monitorare attentamente questi pazienti e prendere le opportune precauzioni. 1

Può causare danni al feto; Tossicità embriofetale e teratogenicità dimostrato negli animali. 1 evitare la gravidanza durante la terapia. 1 Se usato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante il trattamento con farmaci, informare di potenziale pericolo fetale. 1

Gravi talvolta fatali, insufficienza renale, ha riferito. 1 S cr di 1,5-3 volte ULN osservata nei pazienti trattati con Ibrutinib con linfoma a cellule del mantello. 1

Categoria D. 1 (Vedi fetale / neonatale morbilità e mortalità sotto Precauzioni.)

Non è noto se Ibrutinib è distribuito nel latte. 1 infermieristico interrompere o la droga. 1

La sicurezza e l’efficacia non definito. 1

Nel principale studio clinico in pazienti con linfoma a cellule del mantello, alcuna differenza di efficacia nei pazienti geriatrici (≥ 65 anni di età) rispetto agli adulti più giovani, ma la tossicità (ad esempio, la fibrillazione atriale, l’ipertensione, la polmonite, cellulite, diarrea, disidratazione) si è verificato più frequentemente nei pazienti geriatrici. 1

Nel principale studio clinico di fase 3 in pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica, alcuna differenza di efficacia nei pazienti geriatrici (≥ 65 anni di età) rispetto agli adulti più giovani, ma la tossicità di grado 3 o superiore si è verificato più frequentemente nei pazienti geriatrici. 1

Nei principali studi clinici in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom, differenze complessive di efficacia in pazienti geriatrici (≥ 65 anni) rispetto ai giovani adulti, ma alcuni tossicità (ad esempio, la fibrillazione atriale, l’ipertensione, la polmonite, infezioni del tratto urinario) si sono verificati più frequentemente nei pazienti geriatrici. 1

La sicurezza non stabilita. 1

Una maggiore esposizione sistemica e le concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti con lieve o grave insufficienza epatica. 1 (Vedi Assorbimento:. Popolazioni speciali, sotto farmacocinetica)

Regolare il dosaggio a seconda dei casi e monitor per la tossicità, se usato in pazienti con insufficienza epatica lieve. 1 (Vedi Popolazioni speciali sotto Dosaggio e somministrazione).

Evitare l’uso in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. 1

L’esposizione sistemica a quanto pare non influenzata in pazienti con Clcr> 25 ml / minuto. 1

Nessuna esperienza in pazienti con insufficienza renale grave (Cl cr <25 ml / min) o in quelli sottoposti a dialisi. 1 Precedentemente trattati manto linfoma delle cellule: trombocitopenia, 1 diarrea, 1 2 neutropenia, 1 anemia, 1 stanchezza, 1 dolore 2 muscolo-scheletrico, 1 edema periferico, 1 2 infezione del tratto respiratorio superiore, 1 2 nausea, 1 2 ecchimosi, 1 dispnea, 1 2 costipazione, 1 2 rash, dolore addominale 1, 1 vomito, 1 2 diminuito appetito. 1 2 CLL: trombocitopenia, neutropenia 1 16, 1 16 diarrea, 1 16 anemia, 1 16 stanchezza, 1 16 dolore muscolo-scheletrico, 1 infezione del tratto respiratorio superiore, 1 eruzioni cutanee, nausea 1, 1 16 piressia. 1 16 Waldenstrom macroglobulinemia: neutropenia, trombocitopenia 1, 1 diarrea, eruzioni cutanee 1, 1 nausea, spasmi muscolari 1, 1 stanchezza. 1 Principalmente metabolizzati dal CYP3A e, in misura minore, dal CYP2D6 ad un metabolita attivo diidrodiolo (PCI-45227). 1 Ibrutinib e PCI-45227 non inibiscono principali isoenzimi CYP a concentrazioni clinicamente rilevanti in vitro, ma sono induttori deboli del isoenzimi CYP. 1 Ibrutinib non un substrato di P-glicoproteina (P-gp) in vitro; non ci si aspetta di inibire substrati della P-gp a concentrazioni clinicamente rilevanti. 1 Possibile interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni sieriche Ibrutinib). 1 inibitori del CYP3A moderati possono aumentare AUC di Ibrutinib per cinque volte a otto volte. 1 maggiori aumenti dell'AUC e concentrazioni plasmatiche di picco (per esempio, rispettivamente 24 e 29 volte,) possibili con potenti inibitori del CYP3A. 1 (Vedi farmaci specifici e alimenti alle interazioni.) Evitare l'uso concomitante di inibitori del CYP3A moderati o potenti; considerare un farmaco alternativo con nessuna o minima potenziale di inibizione dell'enzima. 1 Se l'uso concomitante con un inibitore del CYP3A moderata non può essere evitato, ridurre il dosaggio Ibrutinib a 140 mg al giorno. 1 14 Se è richiesto a breve termine (≤7 giorni) la somministrazione di un inibitore potente CYP3A, trattenere Ibrutinib durante tale amministrazione. 1 Monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi se l'uso concomitante di un inibitore del CYP3A non può essere evitato. 1 Possibile interazione farmacocinetica (diminuzione delle concentrazioni sieriche Ibrutinib). 1 I potenti induttori del CYP3A possono ridurre la concentrazione plasmatica di picco e l'AUC di Ibrutinib da> 10 volte. 1 moderati induttori di CYP3A possono ridurre Ibrutinib AUC fino a tre volte. 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima potenziale di induzione enzimatica. 1 (Vedi farmaci specifici e alimenti alle interazioni.)

Possibile interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni plasmatiche di P-gp substrato). 1 (Vedi farmaci specifici e alimenti alle interazioni.)

Droga o cibo

Interazione

Commenti

Anticoagulanti

Aumento del rischio di eventi emorragici 1

Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenitoina)

Forse diminuzione della concentrazione plasmatica di picco e l’AUC di Ibrutinib da> 10 volte 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima induzione del CYP3A potenziale 1

Antimicotici, azolici (ad esempio, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo)

Forse una maggiore concentrazione plasmatica di picco e l’esposizione sistemica di Ibrutinib 1

Ketoconazolo: aumento Ibrutinib concentrazione plasmatica di picco e l’AUC da 29- e 24 volte, rispettivamente 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima inibizione del CYP3A potenziale 1

Se l’uso concomitante non può essere evitato, monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi 1

Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo: Se l’uso concomitante della antifungini è di breve termine (≤7 giorni), trattenere la terapia Ibrutinib durante la somministrazione del antimicotico 1

Fluconazolo: Se l’uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio Ibrutinib a 140 mg una volta al giorno 1 14

Antimicobatterici, rifamicine (ad esempio, rifampicina)

Rifampicina, un potente induttore del CYP3A, diminuita concentrazione plasmatica di picco Ibrutinib e l’AUC del 13 e 10 volte, rispettivamente, 1

Moderato induttori del CYP3A: Forse diminuito l’AUC di Ibrutinib fino a tre volte 1

Evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima induzione del CYP3A potenziale 1

agenti antipiastrinici

Aumento del rischio di eventi emorragici 1

agenti antiretrovirali, gli inibitori della proteasi HIV (ad esempio, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)

Forse una maggiore concentrazione plasmatica di picco e l’esposizione sistemica di Ibrutinib 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima inibizione del CYP3A potenziale 1

Se l’uso concomitante non può essere evitato, monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi 1

Se antiretrovirale è un inibitore del CYP3A e l’uso concomitante moderata non può essere evitato, ridurre il dosaggio Ibrutinib a 140 mg una volta al giorno 1 14

agenti antiretrovirali, gli inibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidici (ad esempio, efavirenz)

Potenti induttori del CYP3A: Forse è diminuita concentrazione plasmatica di picco e l’AUC di Ibrutinib da> 10 volte 1

Moderato induttori del CYP3A: Forse diminuito l’AUC di Ibrutinib fino a tre volte 1

Evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima induzione del CYP3A potenziale 1

aprepitant

Forse una maggiore concentrazione plasmatica di picco e l’esposizione sistemica di Ibrutinib 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima inibizione del CYP3A potenziale 1

Se l’uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio Ibrutinib a 140 mg una volta al giorno e monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi 1 14

calcio-antagonisti (diltiazem, verapamil)

Forse una maggiore concentrazione plasmatica di picco e l’esposizione sistemica di Ibrutinib 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima inibizione del CYP3A potenziale 1

Se l’uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio Ibrutinib a 140 mg una volta al giorno e monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi 1 14

Ciprofloxacina

Forse una maggiore concentrazione plasmatica di picco e l’esposizione sistemica di Ibrutinib 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima inibizione del CYP3A potenziale 1

Se l’uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio Ibrutinib a 140 mg una volta al giorno e monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi 1 14

crizotinib

Forse una maggiore concentrazione plasmatica di picco e l’esposizione sistemica di Ibrutinib 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima inibizione del CYP3A potenziale 1

Se l’uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio Ibrutinib a 140 mg una volta al giorno e monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi 1 14

digossina

Poiché le concentrazioni di Ibrutinib sono più alti nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale, le concentrazioni di farmaci orali che sono substrati della P-gp può essere aumentata 1

Pompelmo o succo di pompelmo

prodotti di pompelmo moderatamente inibiscono CYP3A; eventualmente aumentato Ibrutinib concentrazioni 1

Evitare l’uso concomitante

imatinib

Forse una maggiore concentrazione plasmatica di picco e l’esposizione sistemica di Ibrutinib 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima inibizione del CYP3A potenziale 1

Se l’uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio Ibrutinib a 140 mg una volta al giorno e monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi 1 14

Macrolidi (claritromicina, eritromicina, telitromicina)

Forse una maggiore concentrazione plasmatica di picco e l’esposizione sistemica di Ibrutinib 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima inibizione del CYP3A potenziale 1

Se l’uso concomitante non può essere evitato, monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi 1

Claritromicina, telitromicina: Se l’uso concomitante del macrolide è di breve termine (≤7 giorni), trattenere la terapia Ibrutinib durante la somministrazione del macrolide 1

Eritromicina: Se l’uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio Ibrutinib a 140 mg una volta al giorno 1 14

nefazodone

Forse una maggiore concentrazione plasmatica di picco e l’esposizione sistemica di Ibrutinib 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima inibizione del CYP3A potenziale 1

Se l’uso concomitante non può essere evitato, monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi 1

arance di Siviglia o Siviglia succo d’arancia

prodotti arancio Siviglia moderatamente inibiscono CYP3A; eventualmente aumentato Ibrutinib concentrazioni 1

Evitare l’uso concomitante

Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)

Potenti induttori del CYP3A: Forse è diminuita concentrazione plasmatica di picco e l’AUC di Ibrutinib da> 10 volte 1

Evitare l’uso concomitante; selezionare farmaco alternativo con nessuna o minima induzione del CYP3A potenziale 1

La somministrazione orale con il cibo aumenta la concentrazione plasmatica di picco per duplice all’esposizione di quattro volte e sistemico per duplice, rispetto alla somministrazione dopo il digiuno durante la notte. 1

I pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh A): la concentrazione plasmatica di picco o l’esposizione sistemica è aumentato del 5.2- o 2,7 volte, rispettivamente. 1

Pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh class B): la concentrazione plasmatica di picco o l’esposizione sistemica è aumentato del 8.8- o 8.2 volte, rispettivamente. 1

I pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh class C): la concentrazione plasmatica di picco o l’esposizione sistemica è aumentato del 7 o 9,8 volte, rispettivamente. 1

L’esposizione sistemica a quanto pare non influenzata in pazienti con Clcr> 25 ml / minuto. 1

Ampia distribuzione tissutale; Non noto se distribuita nel latte. 1

97,3%. 1

Metabolizzato principalmente dal CYP3A e, in misura minore, dal CYP2D6 al attiva diidrodiolo metabolita PCI-45227. 1

Eliminato nelle feci (80%) e urine (<10%). 1 4-6 ore. 1 Età (range: 37-84 anni) e il sesso non influenzano sostanzialmente farmacocinetica di Ibrutinib. 1 20-25 ° C (può essere esposto a 15-30 ° C). 1 Selettivamente ed irreversibilmente inibisce BTK, con conseguente inibizione dell'attività effettori a valle all'interno del recettore per l'antigene delle cellule B (BCR) via di segnalazione. 1 4 5 6 7 Inibisce altre chinasi del recettore (ad esempio, Bmx / Etk, EGFR, Hck, Si) in vitro. 8 inibisce la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule maligne B in vivo. 1 Dimostra la migrazione delle cellule e l'adesione substrato di cellule CLL e cellule di linfoma delle cellule del mantello in vitro; 1 2 mobilizzazione delle cellule dai tessuti ai risultati del sangue periferico in un aumento transitorio dei linfociti conta assoluta nel sangue periferico. 2 12 13 Dimostra attività sostanziale nelle cellule attivate linfoma diffuso a cellule B B-cell-like non-Hodgkin (ABC-DLBCL) che esprimono wild-type caspasi reclutamento dominio contenenti la proteina-11 (wild-type CARD-11) in vitro e in vivo. 5 6 L'importanza di consigliare ai pazienti di prendere Ibrutinib come indicato dal loro medico e circa alla stessa ora ogni giorno. 1 Se si salta una dose, l'importanza di somministrare la dose nello stesso giorno, non appena si ricorda. 1 pazienti devono essere informati di non prendere 2 dosi nello stesso giorno per compensare la dose dimenticata. 1 Importanza dei pazienti consulenza da ingoiare Ibrutinib capsule intere con un bicchiere d'acqua e di non aprire, rompere, o masticare le capsule. 1 Rischio di sanguinamento. 1 L'importanza di informare prontamente clinico di eventuali episodi di sanguinamento insolito (ad esempio, sangue nelle feci o nelle urine, prolungata o sanguinamento incontrollato). 1 L'importanza di notificare medico prima di eventuali interventi chirurgici programmati, comprese le procedure dentali. 1 Rischio di infezioni gravi. 1 L'importanza di riportare segni o sintomi di una possibile infezione (ad esempio, brividi, febbre). 1 Rischio di fibrillazione atriale. 1 importanza di informare medico se si verificano palpitazioni, capogiri, vertigini, svenimenti, mancanza di respiro, o fastidio al torace. 1 Rischio di nefrotossicità. 1 Possibile rischio di sviluppare un secondo tumore maligno primario (ad esempio, il cancro della pelle). 1 Il rischio di sindrome da lisi tumorale. 1 L'importanza di riportare segni o sintomi di sindrome da lisi tumorale (ad esempio, aritmie, convulsioni). 1 Rischio di danni al feto. 1 Apprise paziente di potenziale pericolo per il feto se usato durante la gravidanza; le donne in età fertile devono evitare una gravidanza. 1 Rischio di diarrea. 1 L'importanza di consigliare ai pazienti di mantenere un'adeguata idratazione durante Ibrutinib terapia. 1 importanza di informare medico se la diarrea persiste. 1 Importanza di informare i medici di terapia esistente o prevista in concomitanza, tra cui la prescrizione e farmaci da banco e integratori dietetici o di erbe (ad esempio, erba di San Giovanni), nonché eventuali malattie concomitanti. 1 L'importanza di consigliare ai pazienti di non consumare pompelmo o arance di Siviglia. 1 Importanza di informare i pazienti di altre importanti informazioni di precauzione. 1 (Vedi Avvertenze). Eccipienti in preparati farmaci disponibili in commercio possono avere effetti clinicamente importanti in alcuni individui; consultare l'etichettatura dei prodotti specifici per i dettagli. Si prega di fare riferimento alla ASHP scarsità della droga Resource Center per informazioni sulla carenza di uno o più di questi preparati. Itinerari Forme di dosaggio Punti di forza Marchi fabbricante Orale Capsule 140 mg Imbruvica Pharmacyclics (comarketed da Janssen Biotech) AHFS DI Essentials. , Revisioni settembre 28, 2015 selezionati. 1. Pharmacyclics, Inc. e Janssen Biotech, Inc. Imbruvica (Ibrutinib) capsule prescrizione informazioni. Sunnyvale, CA; 2015 Gennaio 2. Wang ML, Regola S, Martin P et al. Targeting BTK con Ibrutinib nel linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario. N Engl J Med. 2013; 369: 507-16. [PubMed 23782157] 3. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE et al. Targeting BTK con Ibrutinib in recidiva leucemia linfocitica cronica. N Engl J Med. 2013; 369: 32-42. 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